“Le Catacombe per eccellenza, il primo cimitero ufficiale della Comunità di Roma, il glorioso sepolcreto dei Papi del III secolo.” G.B. de Rossi.

Il complesso di S. Callisto, fra il secondo ed il terzo miglio della via Appia antica, è costituito da aree cimiteriali sopra terra, con annessi ipogei databili già alla fine del II sec. d.C., in origine indipendenti fra loro e in seguito collegati a formare un'unica, vastissima rete catacombale comunitaria. Il complesso deve il nome al papa martire S. Callisto (217-222), che, prima del suo pontificato, fu preposto dal papa Zefirino (199-217) all'amministrazione del cimitero, considerato per eccellenza quello della Chiesa romana, luogo di sepoltura di numerosi pontefici e martiri. Delle molte strutture che occupavano il sopratterra, rimangono visibili solo due edifici funerari absidati: la tricòra orientale e quella occidentale. Quest'ultima ospitava probabilmente le sepolture di papa Zefirino e del martire Tarsicio.
Una delle più antiche ed importanti regioni della catacomba è quella dei Papi e di S. Cecilia: lungo una galleria di questa regione si aprono i cubicoli detti "dei Sacramenti" (primi decenni III sec. d.C.), che conservano le pitture fra le più antiche delle catacombe. In una cripta della regione furono sepolti quasi tutti i pontefici del III sec.: Ponziano, Anterote, Fabiano, Lucio, Stefano, Sisto II, Dionisio, Felice ed Eutichiano. Accanto alla cripta dei Papi, si trova quella di S. Cecilia, cui fu attribuito un culto soprattutto in epoca altomedievale. Altre regioni catacombali di rilievo sono: quella di papa S. Cornelio (251-253), morto in esilio a Civitavecchia, quella di papa S. Milziade (311-314), quella dei papi SS. Gaio (283-296) ed Eusebio (309) e quella detta "liberiana", per le molte iscrizioni dell'epoca di papa S. Liberio (352-366).